Leonard Shelby är en man plågad av en mycket sällsynt form av minnesförlust. Han har nämligen inget korttids-minne alls! Denna åkomma hindrar honom från att minnas någonting som hänt under de senaste fem minuterna, därför för han konstant anteckningar och tar bilder med Polaroid-kamera. När filmen, som är berättad baklänges, börjar, förstår vi snart att Leonard är mitt uppe i jakten på den man som våldtog och mördade hans fru...